来源：宝创日期：2023-07-14(337)
人乳头瘤病毒（HPV）是一种常见的性传播病毒，主要感染皮肤和黏膜组织的上皮细胞，99%的宫颈癌与高危型HPV的持续感染有关。因此，HPV检测也成为预防宫颈癌的必要手段。
目前市场上众多的HPV检测产品，各产品的检测靶标略有不同（例如 HPV DNA L1区、HPV DNA E6/E7区、HPV E6/E7 mRNA 和 HPV DNA全基因组）。在国内外各种HPV检测产品中，基于L1区检测的试剂应用最为广泛，而且大多数HPV DNA L1区检测产品都通过VALGENT评估（国际公认的HPV检测临床验证方案）。市场上基于E6/E7区的试剂比较少见，因此两种不同靶标的试剂检测性能比较也成为学术讨论热点之一。
人乳头瘤病毒(HPV)基因组包含3个区域[1]：
①1个长控制区（LCR），是一个非编码区
②1个早期编码区(6个基因，E1、E2、E4、E5、E6和E7)，其编码的蛋白质在功能上具有调节性，扮演与HPV基因组复制和转录相关的角色；
③1个晚期编码区(2个基因，L1和L2)，其编码的蛋白质形成病毒传播和扩散所需的病毒衣壳。
图1 HPV16基因组
晚期基因L1
HPV晚期基因 L1片段在不同的HPV基因型中高度保守，这是HPV DNA分型PCR检测技术多以L1区为靶标的原因之一，已经被广泛用于宫颈筛查，对宫颈病变CIN2+的检测具有高灵敏度[2]。但有研究认为HPV DNA与人体基因的整合会导致L1基因的丢失，从而降低检测HPV的灵敏度，出现假阴性结果。但这个观点缺乏明确且权威的证据。
早期基因E6/E7
HPV早期基因E6和E7编码两致癌蛋白，是高危型HPV导致宫颈癌的主要原因。有研究表示，相较于L1区的HPV检测，使用早期基因E6/E7区扩增可能对高级别病变和相关癌症的HPV检测更敏感。但是，基于E6/E7区 DNA的检测是否能够更好地检测癌症和高级别病变中的HPV感染是基于相对有限的研究数据的，并没有经过权威认证。
【文献分享】L1区和E6/E7区高危HPV DNA试剂的检测性能一致性
2022年在《Journal of Clinical Pathology》发表了《比较基于L1区和E6/E7区的高危型HPV检测方法在在宫颈癌、口咽癌和阴茎癌中的一致性》[3]。研究中分别采用2种HPV DNA L1区检测试剂和2种E6/E7区检测试剂进行检测结果的比较，结果显示两种靶区域的检测试剂在宫颈癌、口咽癌和阴茎癌中检测HR-HPV时，具有高度的一致性，均可用于HPV感染的检测。
图2 研究使用4种试剂两两进行检测性能比较
表1所示：
·在HR-HPV检测结果的一致性分析中，所有FFPE样本检测一致性为93%-98%。kappa统计表明，FFPE的阴茎癌样本检测具有几乎完全一致的一致性(0.93)，其他样本检测均具有高度的一致性(0.63-0.78)。在LBC的CIN3样本检测中观察到最高水平的检测一致性(100%)。
·在HPV16检测结果的一致性分析中，所有样本类型的检测一致性超过90%。kappa统计表明，LBC的宫颈癌样本检测具有高度的一致性(0.79)，对于其他样品类型具有几乎完全的一致性(0.83-0.95)。
表1 Xpert和RealTime检测的HR-HPV和HPV16检测结果的一致性分析
注:颜色图例：深绿色（1.00≥K≥0.80）：几乎完全一致；浅绿色（0.80≥K≥0.60）：高度一致。
表2所示：
·在HR-HPV检测结果的一致性分析中，两种基因分型检测对于HR-HPV类型的所有样本的一致性均很高，在FFPE的口咽癌样本和与CIN3相关的LBC样本中观察到100%的最高检测一致性水平。kappa统计表明， FFPE的CIN3样本检测具有高度的一致性(0.78)，FFPE的宫颈癌、阴茎癌和口咽癌样本具有几乎完全的一致性(0.88-1)。
·在HPV16检测结果的一致性分析中，所有样本类型的检测一致性超过90%。kappa统计表明， FFPE的CIN3样本以及全部宫颈癌样本检测具有高度的一致性(0.75-0.79)，口咽癌和阴茎癌样本以及LBC的CIN3样本检测具有几乎完全的一致性(0.90-1)。
表2 Euroarray和Optiplex 全分型检测的HR-HPV和HPV16检测结果的一致性分析
注:颜色图例：深绿色（1.00≥K≥0.80）：几乎完全一致；浅绿色（0.80≥K≥0.60）：高度一致。
综上，
1.对于HR-HPV，各两种检测方法在阴阳性检出率和基因分型结果之间的符合率分别超过88%和96%。对于HPV16型，检测符合率均超过90%。
2.Kappa统计显示，HR-HPV和HPV16型在阴阳性检出和基因分型结果之间的各两种检测方法均具有有高度至几乎完全的一致性。
基于靶向L1区的Real Time和Optiplex HPV检测方法与靶向E6/E7区的EuroArray和Xpert HPV检测方法进行平行比较，在检测CIN3、宫颈癌、口咽癌和阴茎癌中HR-HPV DNA时的检验性能相似。
因此，靶向L1区和E6/E7区DNA的不同试剂的检测性能相似，结果有高度的一致性，均可为相关疾病提供有价值的HR-HPV结果信息，用于宫颈癌的预防和控制。
宝创学术小贴士：
不同方法学的HPV检测产品在检测结果中存在一定程度的差异难以避免。造成差异的原因有很多，可能由检测方法学、扩增子大小和目标HPV类型等的差异引起。当前研究显示，靶向L1区试剂的检测性能与靶向E6/E7区试剂保持一致，没有高下之分。
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各型别的阳性符合率、阴性符合率以及总符合率都超过90%，而且Kappa值均大于0.8；
与导流杂交法对比
经测序金标准确认后，与临床真实感染的情况相结合，总符合率为98.7%；
与流式荧光杂交法对比
检测结果的符合率为96%；
符合率为91.67%， Kappa 检验一致性较好；
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[1]Kajitani N, Schwartz S. The role of RNA-binding proteins in the processing of mRNAs produced by carcinogenic papillomaviruses. Semin Cancer Biol. 2022 Feb 16:S1044-579X(22)00042-6. doi: 10.1016/j.semcancer.2022.02.014. Epub ahead of print. PMID: 35181475.
[2]Arbyn M, et al. Which high-risk HPV assays fulfil criteria for use in primary cervical cancer screening? Clin Microbiol Infect 2015;21:817–26.
[3]Alcaniz Boada E et al. Agreement between L1 and E6/E7-based assays for detection of high-risk HPV in cervical, oropharyngeal and penile cancers. J Clin Pathol. 2022 Feb 8:jclinpath-2021-208054. doi: 10.1136/jclinpath-2021-208054. Epub ahead of print. PMID: 35135864.
